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一、TLR8简介 免疫系统是人体防卫外来病原的重要机制,由大量不同类型的细胞和蛋白质组成,具有辨识敌我的能力,会对入侵体内的「敌人」,如细菌、病毒、霉菌等致病的微生物发动攻击并予以消灭。 免疫系统衰弱时,外界病原体便有机可乘;与之相对,如果免疫系统过于活跃或活跃得不合时宜,人体则可能发生一些自身免疫性疾病,如红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎等。控制人体免疫系统的开关是一系列重要的免疫调节受体,其中Toll样受体家族(Toll-likereceptors,TLRs)在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。 Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是一类模式识别受体,不但表达于免疫细胞上,还在各种肿瘤细胞中表达,参与肿瘤免疫监视,对肿瘤的生长发挥不同的作用。人体中的TLRs共有十种(TLR1-TLR10),它们各司其职。TLR1,TLR2,TLR4,TLR5和TLR6都是位于细胞表面的受体; TLR3、TLR7、TLR 8、TLR9位于内涵体内。 TLR8是先天性免疫通路中一类重要的受体蛋白,相较于其他它TLRs成员,TLR8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛。调节性T 细胞(Treg)具有强有力的免疫应答抑制能力,是有效的癌症免疫治疗的主要障碍。TLR8 信号通路被证明是逆转Treg 细胞抑制功能导致强烈肿瘤抑制所必要且充分的条件,TLR8也是Toll样受体家族中唯一能够逆转Treg细胞引起的免疫抑制的蛋白,激活TLR8还可以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。 二、TLR8与抗肿瘤治疗 肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤药物研发的重要领域,已批准上市的肿瘤免疫治疗药物如抗PD-1/PD-L1单抗等药物均为基于获得性免疫开发的药物,对肿瘤免疫产生良好应答的只是少数病人,大多数肿瘤病人对肿瘤免疫治疗耐药。其中的主要原因是这些耐药肿瘤病人的免疫系统不能被激活(“冷肿瘤”)。 先天性免疫是人体识别和防御外来和内在病原的第一道防线,在激活具有免疫抑制的肿瘤,使无免疫应答的“冷”肿瘤(“cold” tumor)转变为有免疫应答的“热”肿瘤(“hot” tumor)过程中发挥关键作用。因此,激活先天免疫为肿瘤免疫治疗提供了新方向。 TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放,如IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ,启动细胞内信号传导途径,激活先天性免疫,具有连接固有免疫和适应性免疫的桥梁作用。根据TLR8的抗癌机理,TLR8 激动剂不仅单药有效,而且还可以和其他包括免疫检查点抑制剂(PD-1, PD-L1 抗体)、化疗药等多种药物联合用药以进一步扩大适应症并增强疗效。 目前国内外暂无TLR8 选择性激动剂被获批上市,处于临床阶段的TLR8激动剂有:Motolimod/VTX-2337、GS9688、DN1508052-01。始达-东方新药I期临床研究中心TLR8抑制剂临床研究DN1508052-01正在开展中。